Đau nửa đầu từng được cho là rối loạn của riêng hệ thống mạch máu thôi. Nhưng hiện nay, lý thuyết về mạch máu chỉ được coi là nguyên nhân thứ cấp của rối loạn về não[38] và một số người không tin vào lý thuyết đó nữa.[39] Yếu tố kích hoạt có thể là một phần nguyên nhân, và cũng gây ra đa số các loại đau đầu khác.[40]

Tác động của đau nửa đầu có thể kéo dài vài ngày sau khi cơn đau chính thức kết thúc. Nhiều bệnh nhân cảm thấy đau ở vùng bị đau nửa đầu, và một số[ai nói?] cảm thấy ảnh hưởng đến khả năng suy nghĩ vài ngày sau cơn đau.

Đau nửa đầu có thể là triệu chứng của bệnh suy giáp vì cả hai đều có thể do rối loạn khi lo lắng.[41][42]

Các thụ thể sử dụng sắc tố melanopsin cũng có vai trò trong sự liên quan giữa đau nửa đầu với nhạy cảm ảnh sáng.[43]

Lý thuyết Sự phân cực

Một hiện tượng gọi là ức chế lan tỏa trên vỏ não có thể là nguyên nhân của đau nửa đầu.[44] Trong hiện tượng ức chế lan tỏa trên vỏ não, hoạt động thần kinh bị ức chế trên một vùng vỏ não. Hiện tượng này làm giải phóng các yếu tố gây viêm dẫn đến việc kích thích gốc các dây thần kinh sọ, nhất là dây thần kinh sinh ba, là dây thần kinh truyền đạt các thông tin về cảm giác ở mặt và phần lớn đầu.

Quan điểm này được củng cố bởi công nghệ chụp ảnh não, nhờ đó thấy được đau nửa đầu chủ yếu là bệnh lý của não (thuộc thần kinh) chứ không phải của mạch máu (thuộc vận mạch). Sự phân cực lan tỏa (thay đổi điện não) có thể bắt đầu 24 giờ trước cơn đau, và cơn đau bắt đầu khi diện tích não bị phân cực là lớn nhất. Một nghiên cứu của Pháp năm 2007 đã sử dụng kỹ thuật chụp cắt lớp giải phóng positron Positron Emission Tomography (PET) và phát hiện rằng vùng dưới đồi có liên quan đáng kể tới những giai đoạn sớm của cơn đau.[45]

Lý thuyết Mạch máu

Cơn đau bắt đầu khi mạch máu trong não co và dãn không thích hợp. Điều này có thể bắt đầu từ thùy chẩm, nằm phía đằng sau ở não, khi các động mạch co thắt. Dòng máu chảy bị thiếu hụt ở thùy chẩm gây ra tiền triệu ở một số bệnh nhân bởi vì vùng thị giác nằm ở thùy chẩm.[38][nguồn không đáng tin?]

Khi sự co thắt dừng lại và mạch máu dãn ra, chúng trở nên to quá. Thành mạch máu đang cứng trở nên mềm và thẩm thấu nhiều hơn làm một ít dịch thoát ra. Sự thoát dịch được cảm nhận bởi các thụ thể đau trong mạch máu ở các mô xung quanh. Để đáp ứng lại, cơ thể cung cấp cho vùng đó các hóa chất gây viêm. Mỗi lần tim đập, máu đi qua vùng nhạy cảm đó tạo ra một nhịp đau.[38][nguồn không đáng tin?]

Lý thuyết mạch máu hiện nay được coi là thứ cấp của rối loạn trong não.[38][nguồn không đáng tin?][46]

Lý thuyết Serotonin

Serotonin là một chất truyền đạt thần kinh, hay "hóa chất thông tin" giúp truyền thông điệp giữa các tế bào thần kinh. Nó giúp kiểm soát tình khí, cảm nhận đau, hành vi tình dục, giấc ngủ, cũng như sự co giãn mạch máu. Nồng độ serotonin thấp trong não có thể dẫn đến quá trình co giãn mạch máu và kích hoạt cơn đau nửa đầu.[38] Các thuốc loại Triptan kích hoạt các thụ thể serotonin để dừng cơn đau nửa đầu.[38]

Lý thuyết thần kinh

Khi một số dây thần kinh nhất định hoặc một vùng trên thân não bị kích thích, cơn đau bắt đầu. Đáp ứng lại sự kích thích, cơ thể giải phóng các hóa chất gây viêm mạch máu. Các hóa chất đó tiếp tục gây kích thích thêm các dây thần kinh và mạch máu và gây ra đau. Hoạt chất P là một trong những hoạt chất được giải phóng khi bị kích thích lúc đầu. Cảm giác đau tăng lên khi hoạt chất P giúp chuyển dấu hiệu đau lên não.[38]

Lý thuyết tổng hợp

Cả hai ảnh hưởng của mạch máu và thần kinh gây ra đau nửa đầu.

1. stress kích hoạt những thay đổi ở não
2. những thay đổi này làm giải phóng serotonin
3. mạch máu co giãn
4. các hóa chất bao gồm hoạt chất P kích thích dây thần kinh và mạch máu tạo ra phản ứng viêm thần kinh và đau[38]